1644年12月,清军从山东南下,占领了江苏的宿迁。史可法立即率领军队进行反攻,收复了宿迁。第二年,清军第二次发动进攻,一路从山东南下占领宿迁,另一路从河南南下逼近徐州。徐州守将总兵李成栋闻清兵打来,弃城逃走,清军轻易地占领了徐州。不久,李成栋投降清军,为清军做前导,向南进攻,局势迅速恶化。
正在这时候,半壁江山都行将不保的弘光小朝廷内却发生了严重的内讧。武昌守将左良玉以“清君侧”讨伐奸臣马、阮为名,对南京发动了军事进攻。弘光朝廷异常惊恐,忙下令调史可法回南京,防御左良玉兵。后来虽然因为左良玉在途中病死,这场内战没有被引起来;可是,就在此期间,清军却乘着弘光朝廷的内讧,攻破了盱眙,而且继续往东进攻,乘势占领了淮安和泗州,逼近了扬州。史可法闻讯,冒着大雨,连夜赶回扬州,匆匆忙忙地布置防务。
1645年5月,清军围攻扬州。史可法率众拒守,屡次打退清军,清军统帅豫王多铎前后数次写信给史可法,劝他投降。史可法严正地拒绝,每次接到信,都不启封,立刻烧掉。清兵用大炮攻城,城墙被打坏很多缺口,每被打坏一处,史可法便命令部下用沙袋堵塞一处,再接再厉、斗志昂扬。战斗日夜进行,敌军四处云集,城中危险万分。史可法知道扬州已经很难保,便预先给自己的母亲、妻子写好诀别书,交代后事,自己下定决心准备城陷殉难。5月20日,清军发动总攻击,他们先用大炮轰破西北角城墙,然后冲进城来。史可法看到城被攻破,便要拔刀自杀。他的部下上前把他抱住,簇拥着他逃出城去。半路上,遇见一队清兵,结果他们被俘虏了。清兵把史可法解去见清军统帅多铎。