1644年12月，清军从山东南下，占领了江苏的宿迁。史可法立即率领军队进行反攻，收复了宿迁。第二年，清军第二次发动进攻，一路从山东南下占领宿迁，另一路从河南南下逼近徐州。徐州守将总兵李成栋闻清兵打来，弃城逃走，清军轻易地占领了徐州。不久，李成栋投降清军，为清军做前导，向南进攻，局势迅速恶化。
正在这时候，半壁江山都行将不保的弘光小朝廷内却发生了严重的内讧。武昌守将左良玉以“清君侧”讨伐奸臣马、阮为名，对南京发动了军事进攻。弘光朝廷异常惊恐，忙下令调史可法回南京，防御左良玉兵。后来虽然因为左良玉在途中病死，这场内战没有被引起来；可是，就在此期间，清军却乘着弘光朝廷的内讧，攻破了盱眙，而且继续往东进攻，乘势占领了淮安和泗州，逼近了扬州。史可法闻讯，冒着大雨，连夜赶回扬州，匆匆忙忙地布置防务。
1645年5月，清军围攻扬州。史可法率众拒守，屡次打退清军，清军统帅豫王多铎前后数次写信给史可法，劝他投降。史可法严正地拒绝，每次接到信，都不启封，立刻烧掉。清兵用大炮攻城，城墙被打坏很多缺口，每被打坏一处，史可法便命令部下用沙袋堵塞一处，再接再厉、斗志昂扬。战斗日夜进行，敌军四处云集，城中危险万分。史可法知道扬州已经很难保，便预先给自己的母亲、妻子写好诀别书，交代后事，自己下定决心准备城陷殉难。5月20日，清军发动总攻击，他们先用大炮轰破西北角城墙，然后冲进城来。史可法看到城被攻破，便要拔刀自杀。他的部下上前把他抱住，簇拥着他逃出城去。半路上，遇见一队清兵，结果他们被俘虏了。清兵把史可法解去见清军统帅多铎。
